Durchbruch in der Leukämien-Therapie
Film/Bild: Einfluss des zellulären Enzyms SAMHD1 auf die antitumotale Wirkung von Cytarabin (Ara-C) bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) – Zelllinie THP-1. Copyright Cinatl et al.
Bislang war es unmöglich vorherzusagen, welche Patienten, die an akuter myeloischer Leukämie (AML) leiden, auf die Cytarabin-basierte Standardchemotherapie ansprechen werden – und welche nicht. Deshalb erhalten alle Patienten die gleiche Therapie, obwohl nur ein Teil von der mit erheblichen Nebenwirkungen verbundenen Behandlung profitieren wird. Forscher der Frankfurter Stiftung für krebskranke Kinder und der Goethe-Universität haben nun einen neuen Biomarker entdeckt, mit dessen Hilfe Patienten, die auf die Therapie ansprechen werden, mit hoher Genauigkeit identifiziert werden können. Darüber hinaus eröffnen die Ergebnisse neue Möglichkeiten zur Behandlung von Leukämiepatienten, für die gegenwärtig keine geeignete Therapie zur Verfügung steht.
Der Wirkstoff Cytarabin bildet das Rückgrat von Chemotherapien zur Behandlung der AML. In Krebszellen wird Cytarabin durch die Bindung von Phosphatgruppen aktiviert. In seiner von der Frankfurter Stiftung für krebskranke Kinder geförderten Arbeitsgruppe untersuchte Prof. Jindrich Cinatl Cytarabin-resistente AML-Zellen aus der Resistant Cancer Cell Line (RCCL) collection (www.kent.ac.uk/stms/cmp/RCCL/RCCLabout.html), die er gemeinsam mit Prof. Martin Michaelis (University of Kent, Canterbury, UK) betreibt. Dabei entdeckte Prof. Cinatl, dass die Toxizität von Cytarabin gegenüber AML-Zellen mit der Konzentration des zellulären Enzyms SAMHD1 korreliert, was ermöglicht die Empfindlichkeit von AML-Zellen gegenüber Cytarabin vorherzusagen.
Basierend auf diesem initialen Befund zeigte in der Folge ein Konsortium, das von Prof. Cinatl gemeinsam mit Prof. Oliver Keppler (der während der Studie vom Institut für Medizinische Virologie der Goethe-Universität an die Ludwig-Maximilians-Universität München wechselte) geleitet wurde, dass das Enzym SAMHD1 Phosphatgruppen von der aktivierten Form von Cytarabin abspaltet und Cytarabin wieder in seine inaktive Form überführt.
In einer Zusammenarbeit mit Klinikern (geleitet von Prof. Hubert Serve, Medizinische Klinik II, Goethe-Universität) wurde gezeigt, dass die in Leukämiezellen gefundenen SAMHD1-Konzentrationen auch ermöglichten, AML-Patienten, die von Cytarabin-basierten Chemotherapien profitieren, klinisch mit hoher Genauigkeit zu identifizieren. Damit ist SAMHD1 ein neuer klinischer Biomarker, der es ermöglicht, Cytarabin-basierte Therapien gezielt für AML-Patienten zu verwenden, die mit hoher Wahrscheinlichkeit auf die Behandlung ansprechen werden, und Patienten, die mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht ansprechen werden, die toxischen Nebenwirkungen zu ersparen. Darüber hinaus zeigte die von Frankfurter Forschern geleitete Arbeitsgruppe, dass die Hemmung von SAMHD1 AML-Zellen zu Cytarabin sensibilisiert, was neue Therapiemöglichkeiten für Leukämiepatienten eröffnet, für die es zurzeit noch keine wirksamen Behandlungen gibt.
Die Ergebnisse wurden in der wissenschaftlichen Zeitschrift „Nature Medicine“ veröffentlicht und sind unter der folgenden Webadresse zu finden:
https://www.nature.com/articles/nm.4255
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