Pressemitteilung

Prof. Dr. Jindrich Cinatl

Erste Schritte auf dem Weg zu einem neuen Krebsmedikament
Forscher aus Frankfurt und Kent erfolgreich bei Suche nach Wegen zur Überwindung von Resistenzen

FRANKFURT. Forscher der Goethe-Universität und der Universität von Kent (Großbritannien) haben den ersten Schritt auf dem Weg zu einer neuen Generation von Krebsmedikamenten gefunden, die in der Lage sind, Resistenzen gegen Wirkstoffe zu hemmen.

Mit seiner Forschung hat das internationale Team von Professor Jindrich Cinatl von der Goethe-Universität  und Professor Martin Michaelis von der Kent’s School of Biosciences den Weg zu maßgeschneiderten Medikamentenkombinationen geebnet, die die Wirksamkeit von Behandlungen insbesondere bei Patienten mit therapieresistenten Krebsarten steigern könnten.

Medikamentenresistenzen sind ein häufiger Grund für das Scheitern von Krebstherapien, und sie sind somit verantwortlich für den Tod vieler Patienten. Trotz großer Fortschritte bei der Behandlung von Krebs in den vergangenen Jahrzehnten kommt es noch immer vor allem dann zur Heilung, wenn der Krebs früh entdeckt und lokal behandelt wird in Form von chirurgischem Eingriff und Strahlentherapie. Haben sich die Krebszellen erst einmal im Körper verbreitet und Metastasen gebildet (sekundäre Tumoren), ist die Prognose düster: Die Überlebensrate nach fünf Jahren liegt dann bei unter 20 Prozent.

Deshalb werden dringend wirksame Medikamente gesucht, die die Chancen von Patienten mit metastasierendem Krebs systemisch verbessern helfen. Allerdings tragen viele Krebsarten Resistenzen in sich und reagieren schon vom Zeitpunkt der Diagnose an auf keinerlei Therapie, andere sprechen zunächst auf die Therapien an, dann aber werden die Krebszellen resistent.

Der wichtigste Resistenzmechanismus in Krebszellen ist wohl die Funktion so genannter ATP-binding cassette (ABC) Transporter. Dabei handelt es sich um Wirkstoffpumpen, die Krebsmedikamente aus Krebszellen hinaus transportieren. ABCB1 (auch multi-drug resistance-Gen 1 (MDR1) oder P-Glycoprotein genannt) ist die bedeutsamste unter ihnen. Frühere Versuche, auf ABCB1 abzuzielen als Teil einer Krebstherapie, sind jedoch gescheitert.

Ein wichtiger Grund dafür ist, dass ABCB1 an vielen Orten im Körper vorkommt, besonders aber an Gewebegrenzen wie am Übergang von Magen und Darm und von Blutbahnen und Gehirn. Das hat früher dazu geführt, dass Medikamente, die ABCB1 hemmten, nicht geeignet waren für das gewünschte Zusammenspiel  von Krebsmedikamenten  mit ABCB1 auf Krebszellen. Stattdessen wurde die Verteilung vieler verschiedener Wirkstoffe und Nahrungsbestandteile im Körper beeinflusst, was zu toxischen Nebenwirkungen führte.

Die hier präsentierte  Forschungsarbeit zeigt, dass gewisse Inhibitoren von ABCB1 (hergestellt  im Arbeitskreis von Prof. Manfred Schubert-Zsilavecz, Goethe-Universität) auf besondere Weise mit dem ABCB1-vermittelten Transport bestimmter Krebsmedikamente zusammenspielen. Dies stellt einen ersten Schritt hin zur Entwicklung maßgeschneiderter Kombinationen von Krebsmedikamenten und ABCB1-Hemmern dar, die spezifisch die Ansammlung von Krebsmedikamenten in ABCB1-expremierenden Krebszellen hervorrufen, aber keinen Einfluss auf die Verteilung anderer Medikamente oder Nahrungsmittelbestandteile im Körper haben.

Außer Professor Michaelis und Professor Cinatl und ihren Mitarbeitern gehörten zum Team auch Prof. Manfred Schubert-Zsilavecz (Goethe-Universität), Professor Michael Wiese (Universität Bonn), Dr. Mark Wass (University of Kent) und Dr. Taravat Ghafourian (University of Sussex) und ihre Forschergruppen.

Die Arbeitsgruppe von Prof. Cinatl wurde zusätzlich unterstützt vom Verein „Hilfe für krebskranke Kinder“ und seiner Stiftung „Frankfurter Stiftung für krebskranke Kinder“.

Eine Tumorzelle (hier die Neuroblastomzelle UKF-NB-3) wird mit einem Zytostatikum behandelt (hier mit Vincristin [VCR]) und stirbt ab.

Hier wird eine chemoresistente Neuroblastomzelle (UKF-NB-3 resistent gegen Vincristin) ebenfalls mit Vincristin behandelt. Die chemoresistente Zelle besitzt allerdings den ABC-Transporter P-glycoprotein (grüne Kreise). Die Folge ist, dass Vincristin durch Pglycoprotein aus der Zelle hinausgepumpt wird, Vincristin also nicht wirken kann und die chemoresistente Tumorzelle nicht abstirbt.

Wird nun in der chemoresistenten Zelle das P-glycoprotein durch spezifische Inhibitoren (hier rote Kreuze) in seiner Funktion gestört, kann P-glycoprotein Vincristin nicht mehr aus der Zelle hinaustransportieren, es kommt zur Wirkung von Vincristin und die chemoresistente Tumorzelle stirbt ab.

Publikation: Substrate-specific effects of pirinixic acid derivatives on ABCB1-mediated drug transport, in: Oncotarget.

See here: http://www.impactjournals.com/oncotarget/index.php?journal=oncotarget&page=article&op=view&path[]=7345&author-preview=5o1

Erklärende Graphiken zum Download unter www.uni-frankfurt.de/60434613

Informationen
Prof. Dr. Jindrich Cinatl, Institut für Medizinische Virologie, Goethe-Universität Frankfurt; cinatl@em.uni-frankfurt.de; +49 69 6301 6409; Dr. Florian Rothweiler; f.rothweiler@kinderkrebsstiftung-frankfurt.de; +49 69 6786 6572.

Pressemitteilung in englischer Sprache:
http://www.goethe-university-frankfurt.de/60434202/11

Die Goethe-Universität ist eine forschungsstarke Hochschule in der europäischen Finanzmetropole Frankfurt. 1914 gegründet mit rein privaten Mitteln von freiheitlich orientierten Frankfurter Bürgerinnen und Bürgern fühlt sie sich als Bürgeruniversität bis heute dem Motto “Wissenschaft für die Gesellschaft” in Forschung und Lehre verpflichtet. Viele der Frauen und Männer der ersten Stunde waren jüdische Stifter. In den letzten 100 Jahren hat die Goethe-Universität Pionierleistungen erbracht auf den Feldern der Sozial-, Gesellschafts- und Wirtschaftswissenschaften, Chemie, Quantenphysik, Hirnforschung und Arbeitsrecht. Am 1. Januar 2008 gewann sie mit der Rückkehr zu ihren historischen Wurzeln als Stiftungsuniversität ein einzigartiges Maß an Eigenständigkeit. Heute ist sie eine der zehn drittmittelstärksten und drei größten Universitäten Deutschlands mit drei Exzellenzclustern in Medizin, Lebenswissenschaften sowie Geisteswissenschaften.

Herausgeber: Die Präsidentin
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